OBIETTIVI FORMATIVI

Knowledge of the mode of inheritance of genetic disorders in humans and the underlying molecular mechanisms. Comprehension of experimental approaches for the detection of genetic factors associated to human diseases. Basic concepts on population genetics.

OBIETTIVI FORMATIVI (DETTAGLIO) E RISULTATI DI APPRENDIMENTO

Il corso si propone di approfondire i molteplici pattern di ereditarietà delle malattie genetiche e le cause molecolari sottostanti. Inoltre, presenteremo la varietà di approcci sperimentali allo studio delle malattie genetiche umane, inclusa le tecniche di citogenetica e le nuove tecnologie di sequenziamento del DNA. Affronteremo inoltre gli aspetti della gestione del dato bioinformatico inerenti al sequenziamento del DNA. Affronteremo quindi i concetti di base della genetica delle popolazioni e dei fattori che influenzano la distribuzione delle varianti. Infine, il corso fornirà informazioni sull'ereditarietà dei comuni disturbi poligenici e multifattoriali e presenterà metodi per identificare i fattori genetici di suscettibilità.

MODALITA' DIDATTICHE

Il Modulo di Genetica Umana è organizzato in lezioni frontali svolte in lingua inglese. I vari argomenti saranno illustrati dai docenti mediante l’utilizzo di Powerpoint e la presentazione di studi della letteratura scientifica. Gli studenti verranno stimolati a porre domande ed elaborare risposte nell’ambito di una didattica interattiva.

PROGRAMMA/CONTENUTO

MALATTIE MONOGENICHE MENDELIANE E COMPLESSE

Ereditarietà nell’UOmo: cenni storici

Malattie Monogeniche ad ereditarietà mendeliana

Malattie Autosomiche Recessive                                                                           

Malattie Autosomiche Dominanti                                                                          

Altre Malattie Monogeniche          

Malttie X-linked ed iniattivazione del cromosoma X

Malattie Y-linked                                                                                                           

Malattie Mitocondriali                                                                                                                               

Oltre Mendel: malattie monogeniche complesse

Eterogeneità Genetica

Eterogeneità Allelica

Espressività variabile e penetranza incompleta

Alleli letali

Tratti sesso-specifici

Anticipazione e mutazioni dinamiche

Mutazioni de novo, mosaicismi gonadici e somatici

Malattie da difetti di imprinting ed espressione preferenziale di alleli parentali

MUTAZIONI

Varianti polimorfiche del DNA

Classificazioni delle mutazioni

Anomalie cromosomiche e citogenetica                                                                                                                                  

Il cariotipo umano

Anomalie numeriche e strutturali: classificazione e meccanismi

Anomalie dei cromosomi sessuali

Varianti del numero di copie del DNA (Copy Number Variants, CNVs)

Mutazioni puntiformi

Livello del DNA: sostituzioni e delezioni/inserzioni di basi

Livello proteico: Mutazioni codificanti

                La Fibrosi Cistica quale esempio di eterogeneità allelica

                Nonsense mediated mRNA decay                                                                                                         

Livello proteico: Mutazioni non-codificanti

Mutazioni coinvolgenti lo splicing

Mutazioni introniche coinvolgenti elementi del DNA funzionali non codificanti

                Livello Funzionale: Mutazioni Loss- or Gain-of-function

IDENTIFICAZIONE DI MUTAZIONI NELLE MALATTIE GENETICHE                

Citogenetica convenzionale per l’identificazione di anomalie cromosomiche

Cariotipo e bandeggio cromosomico                                                                                                    

Il sistema Internazionale per la nomenclatura della Citogenetica (ISCN)

Citogenetica nella pratica clinica

Citogenetica Molecolare per l’identificazione di CNV

Fluorescence in situ hybridization (FISH)                                                                                                            

Comparative Genomic Hybridization(CGH)                                                                                                                       

DNA microarrays

             CGH Arrays                                                                                                                                                     

             SNP Arrays                                                                                                                                                      

Tecniche di Sequenziamento

Metodi di Sequenziamento

              Maxam-Gilber                                                                                                                               

              Sanger                                                                                                                                                              

              Massive parallel Sequencing (NGS) – Short Reads                                                                           

              Single Molecule Sequencing – Long Reads                                                                                         

Analisi di sequenziamento dei dati

Database Genetici e Browsers Genomici

Applicazione dei metodi di sequenziamento nella Genetica Umana

                Test Genetici                                                                                                                                                  

                Analisi dell’Esoma nel setting clinico      

                Identificazione di anomalie cromosomiche

                Long Reads Sequencing per l’analisi di sequenze ricche in GC e ripetizioni

GENETICA DI POPOLAZIONE

Equilibrio di Hardy-Weinberg equilibrium                                                                                                                              

Fattori che influenzano l’Equilibrio di H.W.

               Drift genetico                                                                                                                                                 

               Migrazioni                                                                                                                                                        

               Non-random mating                                                                                                                                   

               Selezione naturale                                                                                                                                                        

Teoria neutrale dell’Evoluzione

Linkage Disequilibrium                                                                                                                                                   

Malattie POLIGEWNICHE E MULTIFATTORIALI

Ereditarietà Complessa

Varianza ed ereditabilità                                                                                                                                           

Concordanza clinica in gemelli, relative risk ratio, rischi empirici                                                              

Tratti Discontinui e Continui                                                                                                                    

Mappatura di tratti complessi

Studi di Associazione                                                                                                                                                  

Studi di sequenziamento e test di Gene Burden

TESTI/BIBLIOGRAFIA

Il materiale didattico su tutti gli argomenti del programma (dispense relative alle lezioni frontali e articoli scientifici) sarà disponibile su Aulaweb. In aggiunta si renderanno disponibili anche un serie di files di esercizi di Genetica Umana con relative soluzioni.

Testo suggerito per consultazione:

• Strachan & Read: Genetica Molecolare Umana. Zanichelli